Bệnh bạch cầu: Các gen có ảnh hưởng đến cách mọi người phản ứng với liệu pháp không?
Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, hoặc ung thư ảnh hưởng đến tủy xương, tiến triển với tốc độ nhanh. Nguyên nhân của nó vẫn chưa được hiểu rõ. Phương pháp điều trị phổ biến đối với loại bệnh bạch cầu này là hóa trị, nhưng một số người đáp ứng với nó tốt hơn những người khác. Một nghiên cứu mới giải thích tại sao lại như vậy.
Theo một nghiên cứu gần đây - những phát hiện hiện đã xuất hiện trên tạp chí JCI Insight - phương pháp hóa trị đối với bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) có tỷ lệ đáp ứng là 40-70 phần trăm.
Tuy nhiên, "hơn một nửa số bệnh nhân tái phát trong vòng 3 năm."
Điều gì khiến một số người đáp ứng tốt hơn với điều trị và ai ít có khả năng bị tái phát hơn sau khi điều trị?
Tác giả nghiên cứu đầu tiên, Tiến sĩ Irum Khan và các đồng nghiệp của ông từ Đại học Illinois tại Chicago (UIC) báo cáo rằng khoảng một phần ba số người được chẩn đoán mắc bệnh AML có một biến thể cụ thể của một gen gọi là NPM1 và chính những người này có phản ứng tốt hơn để điều trị.
Trong nghiên cứu của mình, các nhà nghiên cứu cho thấy đột biến NPM1 có lợi như thế nào đối với những người mắc AML và họ thảo luận về cách phát hiện của họ có thể dẫn đến liệu pháp tốt hơn, hiệu quả hơn cho tình trạng này.
Một đột biến di truyền quan trọng
Như các nhà nghiên cứu giải thích, mối liên hệ giữa đột biến gen NPM1 và tỷ lệ phản ứng được cải thiện lần đầu tiên được phát hiện bởi nhà nghiên cứu Andrei Gartel của UIC và các đồng nghiệp trong các nghiên cứu trước đó.
NPM1 mã hóa protein cùng tên, đến lượt nó, điều chỉnh hoạt động và ảnh hưởng đến vị trí của một protein khác được gọi là FOXM1. Thông thường, protein NPM1 giữ FOXM1 trong nhân tế bào.
Trong tế bào ung thư, điều này cho phép FOXM1 kích hoạt một số gen sinh ung thư hoặc gen có vai trò trong sự phát triển ung thư khi hoạt động. Những người có nồng độ FOXM1 cao thường thấy kết quả kém hơn sau khi điều trị.
Tuy nhiên, ở những cá nhân có đột biến cụ thể trong gen NPM1, FOXM1 bị “đẩy” ra khỏi nhân tế bào - nơi nó có thể ảnh hưởng đến hoạt động của gen - và vào tế bào chất, do đó đảm bảo rằng protein này “bị cô lập” và không thể tương tác với ung thư.
Điều này có nghĩa là những người có đột biến gen NPM1 phản ứng tốt hơn với hóa trị, cũng như có kết quả lâu dài tốt hơn.
Do những kết quả này, các nhà nghiên cứu của UIC đã đưa ra giả thuyết rằng nếu họ có thể nhắm mục tiêu và ngăn chặn FOXM1 ở những người mắc bệnh AML không có biến thể gen NPM1 có lợi, họ có thể cải thiện phản ứng của những người đó với hóa trị.
Cách một protein tác động đến tiên lượng
Trong nghiên cứu mới, Khan, Gartel và các đồng nghiệp đã quyết định xem xét kỹ hơn cơ chế của protein NPM1 và FOXM1 trong các trường hợp mắc bệnh AML. Đầu tiên, họ thu thập và phân tích các mẫu tế bào tủy xương từ 77 người được chẩn đoán mắc chứng này.
Phân tích của các nhà nghiên cứu xác nhận rằng sự hiện diện của FOXM1 trong nhân tế bào có liên quan đến phản ứng kém hơn với hóa trị liệu.
“Sau đó, khi chúng tôi xem xét hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, chúng tôi thấy rằng những người có FOXM1 hiện diện trong nhân tế bào ung thư của họ có kết quả điều trị kém hơn, tỷ lệ kháng hóa trị cao hơn và tỷ lệ sống thấp hơn so với những bệnh nhân không có FOXM1 trong nhân. . ”
Tiến sĩ Irum Khan
Họ cũng đã thử nghiệm những kết quả này trên một mô hình chuột mắc bệnh bạch cầu, với những loài gặm nhấm được thiết kế để tạo ra nhiều FOXM1, điều này sẽ kích thích sự phát triển của bệnh này.
Khi những con chuột này được điều trị bằng cytarabine, một loại thuốc hóa trị thường được sử dụng trong liệu pháp AML, các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng những con vật này phản ứng kém hơn với phương pháp điều trị, so với nhóm động vật gặm nhấm bị bệnh bạch cầu nhưng có nồng độ FOXM1 bình thường.
Khan nói: “Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức của FOXM1 trực tiếp gây ra kháng hóa chất [kháng với hóa trị liệu], phù hợp với những gì chúng tôi thấy trong phân tích về mức độ FOXM1 của bệnh nhân và kết quả điều trị của họ.
Tìm kiếm liệu pháp tốt hơn
Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã sử dụng các thí nghiệm in vitro trên tế bào AML để kiểm tra hiệu quả của một loại thuốc mới - ixazomib, hiện được sử dụng để điều trị bệnh đa u tủy, một loại ung thư máu - trong điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy.
Các nhà nghiên cứu thấy rằng ixazomib cho thấy nhiều hứa hẹn, đặc biệt là nó ngăn chặn hoạt động của FOXM1 trong các tế bào.
Ngoài ra, khi Khan và các đồng nghiệp điều trị các tế bào AML bằng cả ixazomib và thuốc hóa trị thường được sử dụng để giải quyết bệnh bạch cầu dòng tủy - chẳng hạn như cytarabine và anthracyclines - các tế bào ung thư chết với tỷ lệ cao hơn nhiều so với khi họ chỉ áp dụng hóa trị liệu tiêu chuẩn.
“Ixazomib”, Gartel giải thích, “tạo ra một phản ứng hóa trị liệu hiệp đồng khi được thêm vào hóa trị liệu tiêu chuẩn,” nói thêm, “Chúng tôi tin rằng điều này là do ixazomib ức chế hoạt động của FOXM1.”
Ngược lại, Khan nhấn mạnh rằng “[t] ở đây là một nhu cầu thực sự chưa được đáp ứng về những cách mới để vượt qua khả năng kháng lại hóa trị liệu mà những bệnh nhân không có đột biến có lợi này thường gặp phải”.
Đây là lý do tại sao các nhà nghiên cứu đang hướng tới việc thử nghiệm chiến lược kết hợp thuốc mới của họ hơn nữa, với hy vọng rằng, trong tương lai, họ sẽ có thể áp dụng nó cho những người bị AML và phản ứng kém với các phương pháp điều trị thông thường.
Khan nói: “Các loại thuốc ức chế FOXM1 kết hợp với phương pháp điều trị tiêu chuẩn, chẳng hạn như ixazomib, sẽ mang lại kết quả tốt hơn, nhưng cuối cùng sẽ cần các thử nghiệm lâm sàng để chứng minh lý thuyết này”.
