Viêm khớp dạng thấp: Các nhà khoa học ngăn chặn tổn thương mô
Những người bị viêm khớp dạng thấp có một cơ chế bị lỗi trong hệ thống miễn dịch của họ. Sửa chữa nó có thể ngăn chặn tình trạng viêm và tổn thương mô mà bệnh gây ra trên mô hoạt dịch bảo vệ và bảo vệ khớp.
Đây là kết luận mà các nhà khoa học tại Đại học Y khoa Stanford ở California đưa ra sau khi chứng minh cách một hợp chất thử nghiệm có thể sửa chữa cơ chế bị lỗi trong mô hình chuột bị viêm khớp dạng thấp (RA).
Một nghiên cứu hiện đã xuất hiện trên tạp chí Miễn dịch học Tự nhiên báo cáo cách các nhà nghiên cứu xác định lỗi trong tế bào T trợ giúp của hệ thống miễn dịch và cách nó thay đổi hành vi của chúng.
Giáo sư Cornelia M. Weyand, trưởng khoa miễn dịch học và thấp khớp, là tác giả chính của nghiên cứu.
Cô và các đồng nghiệp của mình giải thích rằng một khi các tế bào T trợ giúp bị lỗi xâm nhập vào mô hoạt dịch, chúng sẽ triệu tập các tế bào miễn dịch tích cực và gây viêm và phá hủy các tế bào hoạt dịch bình thường.
Họ đã tiến hành thử nghiệm trên những con chuột ghép mô hoạt dịch của người đã bị viêm sau khi tiêm tế bào T trợ giúp từ người mắc bệnh RA.
Hợp chất thử nghiệm đã đóng lại cơ chế bị lỗi trong các tế bào T trợ giúp của con người và giảm tác động gây viêm của chúng ở chuột.
Nhóm nghiên cứu hy vọng sẽ sớm bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng trên người đối với hợp chất này hoặc một trong các dẫn xuất của nó.
Viêm khớp dạng thấp và hệ thống miễn dịch
RA là một bệnh gây sưng, cứng và đau ở các khớp. Các triệu chứng khác bao gồm buồn nôn, mệt mỏi và thỉnh thoảng bị sốt.
Căn bệnh này ảnh hưởng đến khoảng 1/100 người. Mặc dù nó có thể tấn công ở mọi lứa tuổi, nhưng nó phổ biến hơn ở những người lớn tuổi. Ngoài ra, phụ nữ có nhiều khả năng phát triển nó hơn nam giới.
Các chuyên gia không chắc chắn chính xác nguyên nhân gây ra RA. Tuy nhiên, họ đã kết luận rằng đây là một bệnh tự miễn dịch, theo đó hệ thống miễn dịch tấn công các mô khỏe mạnh giống như cách nó tấn công vi khuẩn và vi rút gây bệnh.
Trong RA, hệ thống miễn dịch liên tục tấn công màng hoạt dịch, đó là lớp màng mềm của khớp có tác dụng ngăn các xương tiếp xúc với nhau.
Sự phá hủy bao hoạt dịch cũng xảy ra trong viêm xương khớp. Tuy nhiên, trong trường hợp này, thiệt hại phát sinh từ sự hao mòn đi kèm với sự lão hóa.
Tình trạng viêm xảy ra trong RA cũng có thể làm tổn thương các bộ phận khác của cơ thể. Ví dụ, nó có thể làm tăng gấp đôi nguy cơ mắc bệnh tim.
Giáo sư Weyand nhận xét rằng trong khi các loại thuốc hiện có có thể làm giảm các triệu chứng của RA, chúng không điều chỉnh được các tế bào miễn dịch sai lầm.
Cô và các đồng nghiệp của mình đã biết được rằng các tế bào T trợ giúp bị lỗi sẽ chuyển hướng các nguồn tế bào bên trong của chúng từ việc tạo ra năng lượng để tạo ra “một đội quân viêm nhiễm”.
Giáo sư Weyand giải thích: “Đội quân tế bào này”, “thoát ra khỏi các hạch bạch huyết, tìm đường đến các mô hoạt dịch, cư trú ở đó và gây ra tổn thương viêm vốn là dấu hiệu của bệnh viêm khớp dạng thấp”.
Các tế bào bị lỗi chuyển hướng sử dụng glucose
Nghiên cứu gần đây được xây dựng dựa trên công việc trước đó, trong đó nhóm nghiên cứu đã quan sát thấy sự khác biệt nhất định trong tế bào T trợ giúp của những người khỏe mạnh và của những người bị RA.
Ví dụ, họ nhận thấy rằng trong RA, các tế bào T trợ giúp có mức ATP thấp, đây là một phân tử mà tất cả các quá trình tế bào sử dụng làm đơn vị năng lượng.
Tuy nhiên, mặc dù có mức ATP thấp, các tế bào không hoạt động sẽ gửi glucose để giúp tạo ra các vật liệu tế bào mới thay vì tạo ra nhiều ATP hơn. Tạo ra các vật liệu tế bào mới chỉ gây ra thiệt hại thêm.
Ở những người khỏe mạnh, tế bào T trợ giúp không hoạt động như vậy. Điều này là do khi chúng cảm nhận được mức ATP thấp, chúng sẽ chuyển hướng glucose để tạo ra nhiều ATP hơn.
Cơ chế giúp tế bào T cảm nhận được lượng ATP thấp dựa vào một phân tử gọi là AMPK, phân tử này theo dõi tỷ lệ ATP và hai trong số các sản phẩm chính mà nó phân hủy thành.
Khi tỷ lệ của ATP với các sản phẩm phân hủy này giảm xuống dưới một mức nhất định, AMPK sẽ kích hoạt một công tắc chuyển glucose từ việc tạo nguyên liệu tế bào sang tạo nhiên liệu ATP.
“Khi ngôi nhà của bạn bị lạnh,” GS Weyand giải thích, “bạn cần ném các khúc gỗ vào lò sưởi, không sử dụng chúng để xây một ngôi nhà mới ở sân sau của bạn”.
Lý do đằng sau việc không theo dõi ATP
Trong nghiên cứu gần đây, Giáo sư Weyand và nhóm của bà đã khám phá ra lý do tại sao AMPK không thể theo dõi ATP một cách chính xác trong các tế bào T trợ giúp ở những người bị RA.
Họ đã xác định được cơ chế kích hoạt AMPK. Cơ chế này phải diễn ra trên bề mặt của lysosome, liên quan đến một nhóm nhỏ các chất hóa học gắn vào AMPK.
Lysosome là những túi nhỏ bên trong tế bào có nhiều vai trò khác nhau. Trong một vai trò, chúng hoạt động giống như những người tái chế các mảnh vụn của tế bào. Chúng cũng có thể thực hiện một số nhiệm vụ khác do một loạt các thụ thể, enzym, kênh và nhiều loại protein khác mà chúng thể hiện trên màng ngoài của chúng.
Một trong những vai trò của lysosome là cho phép AMPK tự chèn vào một phức hợp protein lớn trên bề mặt của nó. Từ đó, AMPK có thể chuyển hướng glucose trở lại để tạo ATP trong các tế bào T trợ giúp đã giảm xuống dưới ngưỡng ATP.
Đối với nghiên cứu mới, Giáo sư Weyand và nhóm của bà đã so sánh các tế bào T trợ giúp từ 155 người mắc bệnh RA và cùng một số người khỏe mạnh. Họ cũng so sánh chúng với các tế bào của những cá nhân mắc các loại bệnh tự miễn dịch khác.
Họ phát hiện ra rằng các tế bào T trợ giúp của những người bị RA, những người có sức khỏe tốt và những người mắc các bệnh tự miễn dịch khác đều có cùng một lượng AMPK.
Tuy nhiên, sự khác biệt là các phân tử AMPK trong tế bào T trợ giúp viêm khớp dạng thấp vẫn không hoạt động và không xuất hiện trên bề mặt của lysosome.
Ngoài ra, các phân tử AMPK trong những mẫu bị RA thiếu một đặc điểm khác biệt có ở những mẫu khỏe mạnh và những mẫu tự miễn dịch khác. Họ thiếu các phân tử axit myristic ở mặt sau của họ.
Sửa chữa cơ chế
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng các tế bào T trợ giúp viêm khớp dạng thấp cũng chứa lượng enzyme NMT1 thấp hơn nhiều. Enzyme này giúp gắn axit myristic vào các đầu sau của protein.
Khi điều tra sâu hơn, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng "đuôi" của axit myristic giúp gắn AMPK vào bề mặt của lysosome.
Khi các nhà nghiên cứu tăng nồng độ NMT1 trong các tế bào T trợ giúp bệnh thấp khớp, họ nhận thấy rằng các tế bào này tiết ra ít phân tử gây viêm hơn.
Cuối cùng, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng hợp chất thử nghiệm A769662 có thể kích hoạt AMPK ngay cả khi nó không thực sự được ghim vào bề mặt lysosome.
Hợp chất này đã “đảo ngược” sản lượng viêm của các tế bào T trợ giúp viêm khớp dạng thấp trên mô hình chuột. Nó cũng làm giảm xu hướng của tế bào T trợ giúp “xâm nhập và làm hỏng mô hoạt dịch của người ở chuột”.
“Chúng tôi biết cách các tế bào miễn dịch này thúc đẩy hành vi xấu của chúng. Và bây giờ chúng tôi đã chứng minh rằng chúng tôi có thể đảo ngược hành vi này và làm cho các tế bào này hoạt động như bình thường. ”
Giáo sư Cornelia M. Weyand
