Thuốc thử nghiệm nhắm vào điểm yếu chính của bệnh ung thư tuyến tiền liệt
Một số lượng đáng kể đàn ông ở Hoa Kỳ và trên toàn thế giới phải đối mặt với chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt, và trong một số trường hợp, các khối u tái phát có khả năng phục hồi đến mức họ không đáp ứng với điều trị. Nghiên cứu mới có thể đã tìm ra lý do tại sao và có khả năng làm thế nào để tiêu diệt những khối u cứng đầu này.
Viện Ung thư Quốc gia (NCI) ước tính rằng 164.690 người sẽ được chẩn đoán mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt vào năm 2018.
Họ gợi ý rằng hơn 11% nam giới sẽ nhận được chẩn đoán này vào một thời điểm nào đó trong suốt cuộc đời của họ.
Phương pháp điều trị ung thư tuyến tiền liệt có thể bao gồm xạ trị, liệu pháp hormone và hóa trị.
Nhưng thật không may, trong nhiều trường hợp, các khối u tái phát sau lần điều trị ban đầu phần lớn trở nên không đáp ứng với liệu pháp.
Trong một nghiên cứu mang tính bước ngoặt, các nhà khoa học từ Đại học California, San Francisco (UCSF) đã không chỉ xác định chính xác các yếu tố khiến một số bệnh ung thư tuyến tiền liệt có khả năng phục hồi mà họ còn xác định được một loại thuốc thử nghiệm có thể vô hiệu hóa các lớp bảo vệ này và loại bỏ các khối u.
Tác giả nghiên cứu cao cấp Davide Ruggero cho biết: “Chúng tôi đã học được rằng các tế bào ung thư trở nên“ nghiện ”tổng hợp protein để thúc đẩy nhu cầu tăng trưởng tốc độ cao của chúng, nhưng sự phụ thuộc này cũng là một nguyên nhân: tổng hợp quá nhiều protein có thể trở nên độc hại. ”
“Chúng tôi đã phát hiện ra các biện pháp hạn chế phân tử cho phép các tế bào ung thư kiểm soát cơn nghiện của chúng và cho thấy rằng nếu chúng ta loại bỏ những hạn chế này, chúng sẽ nhanh chóng kiệt sức dưới áp lực của lòng tham ăn protein của chính chúng.”
Phát hiện của các nhà nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí Khoa học dịch thuật y học.
Các hình thức tích cực kiểm soát sự tổng hợp protein
Nghiên cứu trước đây do Ruggero và các nhà nghiên cứu khác dẫn đầu đã tiết lộ rằng nhiều loại ung thư đều “mắc kẹt” vào protein - chúng chứa các đột biến gen khuyến khích tốc độ tổng hợp protein cao. Nhà khoa học giải thích rằng lượng dư thừa này thực tế có thể gây ra quá trình chết tế bào.
Đây là một phần của phản ứng căng thẳng của tế bào, bao gồm bất kỳ thay đổi nào xảy ra trong tế bào do tiếp xúc với các yếu tố gây căng thẳng trong môi trường ngay lập tức của nó.
Tuy nhiên, điều này dường như không đúng trong trường hợp các tế bào ung thư tuyến tiền liệt có khả năng phục hồi. Ruggero và nhóm giải thích, những thứ này thường không chứa một mà là một số đột biến di truyền thúc đẩy sản xuất protein tăng cao.
Tuy nhiên, trái với tất cả mong đợi, điều này không gây chết tế bào trong các khối u ung thư tuyến tiền liệt. Vì vậy, các nhà khoa học đã đặt câu hỏi: làm thế nào để những bệnh ung thư này bảo vệ sự toàn vẹn của chính chúng, và làm thế nào chúng ta có thể phá vỡ cơ chế bảo vệ đó?
Để trả lời câu hỏi này, các nhà nghiên cứu đã làm việc với những con chuột đã được biến đổi gen để phát triển ung thư tuyến tiền liệt - cụ thể là các khối u biểu hiện một cặp đột biến gen được tìm thấy ở gần một nửa số người mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt kháng điều trị.
Những đột biến này thúc đẩy sự biểu hiện quá mức của gen gây ung thư MYC (thúc đẩy sự phát triển của ung thư) và ức chế sự biểu hiện của gen PTEN (có liên quan đến việc ức chế khối u).
Tuy nhiên, trước sự ngạc nhiên của nhóm nghiên cứu, ung thư tuyến tiền liệt có những đột biến này cũng có mức độ tổng hợp protein thấp hơn - không giống như các loại ung thư ít hung hăng hơn, chỉ biểu hiện một đột biến.
“Tôi đã dành 6 tháng để cố gắng tìm hiểu xem điều này có thực sự xảy ra hay không, bởi vì nó không hoàn toàn như những gì chúng tôi mong đợi,” đồng tác giả nghiên cứu Crystal Conn thú nhận.
Thuốc bổ não thực nghiệm chứng minh hiệu quả
Những gì Conn cuối cùng hiểu được là các cặp đột biến kiểm soát sự biểu hiện của MYC và PTEN, khi kết hợp với nhau, cũng kích hoạt một thứ gọi là "phản ứng protein mở ra" ở cấp độ tế bào.
Phản ứng này cho phép các tế bào ung thư trở nên chống lại sự căng thẳng của tế bào bằng cách giảm mức tổng hợp protein. Nó thực hiện điều đó bằng cách biến một loại protein gọi là eIF2a, giúp tạo điều kiện thuận lợi cho việc sản xuất protein, thành một loại protein khác gọi là P-eIF2a. Điều này có tác dụng ngược lại: điều hòa tổng hợp.
Các phân tích sâu hơn được thực hiện trên các khối u ung thư tuyến tiền liệt ở người cho thấy mức độ cao của P-eIF2a là một yếu tố dự báo mạnh mẽ về kết quả sức khỏe tiêu cực ở những bệnh nhân mắc các dạng ung thư có khả năng phục hồi.
Vì vậy, các nhà nghiên cứu quyết định tiếp tục và kiểm tra xem việc ngăn chặn sản xuất P-eIF2a có làm thay đổi phản ứng của tế bào ung thư đối với căng thẳng tế bào và khiến chúng dễ bị chết tế bào hay không.
Họ đã hợp tác với Peter Walter, cũng từ UCSF, nhóm nghiên cứu của chính họ đã phát hiện ra rằng một phân tử được gọi là chất ức chế phản ứng căng thẳng tích hợp (ISRIB) có thể đảo ngược tác động của P-eIF2a.
ISRIB trước đây không được coi là một công cụ hữu ích trong điều trị ung thư. Thay vào đó, Walter và phòng thí nghiệm của ông đã sử dụng nó như một loại thuốc có thể đảo ngược tác động của tổn thương não nghiêm trọng ở loài gặm nhấm.
Tuy nhiên, cơ chế mà nó thực hiện điều này có lẽ là bằng cách điều chỉnh sự tổng hợp protein trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng.
'Công trình khoa học đẹp đẽ'
Trong nghiên cứu mới, Conn và nhóm của cô đã sử dụng ISRIB cho những con chuột bị ung thư tuyến tiền liệt. Họ cũng đã thử nghiệm nó trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt của con người trong ống nghiệm.
Kết quả đầy hứa hẹn; phân tử này đã khôi phục tốc độ tổng hợp protein cao trong bệnh ung thư tích cực với các đột biến di truyền kết hợp, do đó khiến chúng tiếp xúc với căng thẳng tế bào kéo dài và gây ra quá trình apoptosis, hoặc chết tế bào.
Ngoài ra, các nhà nghiên cứu thấy rằng ISRIB không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh xung quanh mô ung thư.
Sau đó, nhóm nghiên cứu đã tiến hành một số thí nghiệm trên những con chuột được cấy ghép mô ung thư tuyến tiền liệt ở người - một quá trình được gọi là “xenografts lấy từ bệnh nhân”.
Họ phát hiện ra rằng những con vật nhận được mẫu khối u hung hãn - với đột biến MYC / PTEN - phản ứng rất tốt với ISRIB, và khối u của chúng thu nhỏ đáng kể.
Những con chuột được ghép khối u ung thư tuyến tiền liệt ít tích cực hơn chỉ làm chậm sự phát triển của khối u tạm thời.
“Các thí nghiệm này kết hợp với nhau cho thấy rằng việc ngăn chặn tín hiệu P-eIF2a với ISRIB vừa làm chậm sự tiến triển của khối u, vừa giết chết các tế bào đã tiến triển hoặc di căn trở nên hung hãn hơn,” Conn giải thích.
Và đồng tác giả Peter Carroll cho biết thêm, “Đây là một công trình khoa học tuyệt vời có thể dẫn đến các chiến lược điều trị mới cần khẩn cấp cho những người đàn ông mắc bệnh ung thư tuyến tiền liệt rất nặng”.
