Ung thư: Hợp chất mới tăng cường hóa trị, ngăn ngừa kháng điều trị
Các nhà nghiên cứu có thể đã tìm ra cách để ngăn chặn các tế bào ung thư tự bảo vệ chống lại hóa trị liệu. Trong một nghiên cứu mới trên chuột, việc ngăn chặn một con đường sửa chữa DNA đã ngăn chặn các tế bào ung thư sống sót hoặc trở nên kháng điều trị.
Graham Walker, Giáo sư Sinh học Nghiên cứu Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ tại Viện Công nghệ Massachusetts (MIT) ở Cambridge, là một trong những tác giả cấp cao của bài báo mới.
Trong nghiên cứu trước đây của mình, Giáo sư Walker đã nghiên cứu một quá trình sửa chữa DNA mà các tế bào ung thư dựa vào để tránh những tổn hại của hóa trị. Quá trình này được gọi là tổng hợp chuyển vị (TLS).
Như các nhà nghiên cứu giải thích, các tế bào khỏe mạnh bình thường có thể sửa chữa DNA bằng cách loại bỏ chính xác các tổn thương DNA.
Tuy nhiên, khi các tế bào trở thành ung thư, chúng không còn có thể dựa vào hệ thống sửa chữa bình thường này nữa. Thay vào đó, họ sử dụng TLS, kém chính xác hơn.
Cụ thể, TLS sử dụng các polymerase DNA của TLS chuyên biệt. Polymerase là các enzym có thể tạo ra các bản sao của DNA. Các polymerase DNA bình thường sao chép DNA một cách chính xác, nhưng các polymerase DNA TLS sao chép DNA bị hư hỏng theo cách kém chính xác hơn.
Tại sao thuốc hóa trị cần tăng cường
Quá trình sao chép DNA “không hoàn hảo” này về cơ bản dẫn đến các đột biến làm cho các tế bào ung thư có khả năng chống lại các phương pháp điều trị gây tổn hại DNA trong tương lai.
Đồng tác giả nghiên cứu Michael Hemann, phó giáo sư sinh học tại MIT, giải thích: “Bởi vì những polymerase DNA TLS này thực sự dễ bị lỗi, chúng là nguyên nhân gây ra gần như tất cả các đột biến gây ra bởi các loại thuốc như cisplatin.
Cisplatin là một loại thuốc hóa trị mà bác sĩ kê đơn để điều trị các dạng ung thư khác nhau, bao gồm “ung thư bàng quang, đầu và cổ, phổi, buồng trứng và tinh hoàn”.
Nó hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình sửa chữa DNA, gây ra tổn thương DNA và cuối cùng gây ra cái chết của tế bào ung thư.
Tuy nhiên, tế bào ung thư thường kháng lại cisplatin. Thuốc cũng có nhiều tác dụng phụ, chẳng hạn như “các vấn đề về thận nghiêm trọng, phản ứng dị ứng, giảm khả năng miễn dịch [d] đối với nhiễm trùng, rối loạn tiêu hóa, xuất huyết và mất thính giác.”
Đây là lý do tại sao, trong nghiên cứu mới, các nhà khoa học đặt ra mục tiêu tăng cường sức mạnh của loại thuốc này. Hemann cho biết: “Chúng tôi đã khẳng định rất rõ rằng với những liệu pháp hóa học tuyến đầu mà chúng tôi sử dụng, nếu chúng không chữa khỏi bệnh cho bạn, chúng sẽ khiến bạn trở nên tồi tệ hơn”.
Ông cho biết thêm: “Chúng tôi đang cố gắng làm cho liệu pháp hoạt động tốt hơn và chúng tôi cũng muốn làm cho khối u tái phát nhạy cảm với liệu pháp khi dùng liều lặp lại.
Pei Zhou, giáo sư hóa sinh tại Đại học Duke ở Durham, NC, và Jiyong Hong, giáo sư hóa học tại Đại học Duke, cũng là tác giả chính của nghiên cứu mới, hiện đã xuất hiện trên tạp chí Ô.
1 loại thuốc trong số 10.000 tăng cường cisplatin
Hemann, Giáo sư Walker, và các đồng nghiệp của họ bắt đầu bằng cách chuyển sang một số nghiên cứu trước đó mà họ đã thực hiện gần một thập kỷ trước.
Vào thời điểm đó, họ đã công bố hai nghiên cứu phá vỡ các cơ chế hoạt động trong TLS. Họ chỉ ra rằng, để cisplatin hoạt động, TLS phải bị gián đoạn.
Cụ thể, họ phát hiện ra rằng việc giảm biểu hiện của TLS polymerase Rev1 bằng cách sử dụng sự can thiệp của RNA làm cho thuốc cisplatin hiệu quả hơn nhiều trong việc chống lại ung thư hạch và ung thư phổi trên mô hình chuột, ngăn chặn các khối u tái phát trở nên kháng điều trị.
Trong nghiên cứu mới, họ đã sàng lọc khoảng 10.000 hợp chất thuốc có khả năng làm gián đoạn quá trình TLS.
Cuối cùng, họ đã tìm ra một loại thuốc liên kết chặt chẽ với Rev1 và ngăn nó tương tác với các polymerase và protein khác cần thiết để TLS xảy ra.
Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm hợp chất này kết hợp với cisplatin trong nhiều loại tế bào ung thư khác nhau ở người và phát hiện ra rằng sự kết hợp này đã tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn chỉ dùng thuốc hóa trị.
Ngoài ra, các tế bào ung thư đã sống sót ít có khả năng hình thành các đột biến mới khiến chúng có khả năng kháng điều trị.
“Bởi vì chất ức chế [TLS] mới này nhắm vào khả năng gây đột biến của tế bào ung thư để kháng lại liệu pháp,” đồng tác giả nghiên cứu và nhà nghiên cứu sau tiến sĩ của MIT, Nimrat Chatterjee, giải thích, “nó có thể giải quyết vấn đề tái phát ung thư, nơi ung thư tiếp tục phát triển từ đột biến và cùng nhau gây ra thách thức lớn trong điều trị ung thư ”.
Hợp chất 'làm tăng tiêu diệt tế bào ung thư'
Tiếp theo, các nhà khoa học đã thử nghiệm sự kết hợp thuốc trên mô hình chuột bị ung thư tế bào hắc tố với các tế bào ung thư ở người và thấy rằng các khối u nhỏ lại nhiều hơn khi các nhà khoa học điều trị chúng bằng sự kết hợp thuốc hơn là chỉ với cisplatin.
“Hợp chất này làm tăng khả năng tiêu diệt tế bào với cisplatin và ngăn chặn sự phát sinh đột biến, đó là những gì chúng tôi mong đợi từ việc ngăn chặn con đường này.”
GS Graham Walker
Trong tương lai, các nhà nghiên cứu có kế hoạch kiểm tra các cơ chế đằng sau tác dụng của sự kết hợp này. Họ dự định bắt đầu thử nghiệm nó trên người.
Hemann nói: “Đó là một mục tiêu chính trong tương lai, để xác định xem trong bối cảnh nào thì liệu pháp kết hợp này sẽ hoạt động đặc biệt hiệu quả.
“Chúng tôi hy vọng rằng sự hiểu biết của chúng tôi về cách chúng hoạt động và khi chúng hoạt động sẽ trùng khớp với sự phát triển lâm sàng của các hợp chất này, vì vậy vào thời điểm chúng được sử dụng, chúng tôi sẽ hiểu [những người] nào chúng nên được cung cấp cho . ”
