Bệnh Alzheimer: Kháng thể này có thể ngăn chặn chấn thương não
Các kháng thể có thể loại bỏ các mảng protein độc hại trong não của chuột có thể dẫn đến các phương pháp điều trị ngăn chặn tổn thương não do bệnh Alzheimer gây ra.
Đây là kết luận mà các nhà nghiên cứu đưa ra sau khi điều tra các kháng thể nhắm vào protein apolipoprotein E (APOE) trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer.
Một trong những loại kháng thể mà họ đã thử nghiệm đã làm giảm một nửa mức độ các mảng độc hại trong não chuột.
Các nhà nghiên cứu cũng gợi ý rằng vì các kháng thể chỉ nhắm mục tiêu vào protein APOE trong mảng chứ không phải bản thân mảng, chúng có thể chỉ gây ra một phản ứng miễn dịch nhỏ.
Tuy nhiên, một phản ứng miễn dịch lớn có thể làm viêm não.
Các nhà nghiên cứu báo cáo phát hiện của họ trong một bài báo sắp được xuất bản trong Tạp chí Điều tra Lâm sàng.
Bệnh Alzheimer phá hủy các tế bào não
Bệnh Alzheimer giết chết các tế bào thần kinh hoặc tế bào não và dần dần làm xói mòn khả năng ghi nhớ, suy nghĩ, trò chuyện, đưa ra quyết định và chăm sóc bản thân của chúng ta.
Đây là loại bệnh mất trí nhớ chính và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ sáu ở Hoa Kỳ, nơi có 5,7 triệu người sống chung với căn bệnh này.
Khi dân số Hoa Kỳ già đi, gánh nặng của bệnh Alzheimer và các bệnh sa sút trí tuệ khác sẽ tăng từ 277 tỷ đô la lên 1,1 nghìn tỷ đô la từ năm 2018 đến năm 2050.
Mặc dù những thay đổi trong mô não được biết là xảy ra trước khi các triệu chứng hành vi của bệnh Alzheimer xuất hiện, nhưng vẫn chưa rõ nguyên nhân gây ra bệnh và hiện không có cách chữa trị hoặc phương pháp điều trị nào làm chậm lại hiệu quả.
Khi bệnh tiến triển, nó làm rối loạn quá trình trao đổi chất, sửa chữa và liên lạc trong và giữa các tế bào não, khiến chúng dần dần ngừng hoạt động và chết.
Các mảng protein độc hại
Từ việc kiểm tra mô não của những người mắc bệnh Alzheimer khi họ qua đời, các nhà nghiên cứu đã biết được nhiều điều về những thay đổi phân tử và sinh học xảy ra khi bệnh tiến triển.
Một dấu hiệu nhận biết của bệnh Alzheimer là sự lắng đọng hoặc mảng bám của protein tích tụ bên ngoài các tế bào não và phá vỡ chức năng của chúng.
Thành phần chính của mảng này là các mảnh của protein tiền thân amyloid tự nhiên, một trong số đó - được gọi là beta-amyloid 42 - được coi là đặc biệt độc đối với tế bào não.
“Nhiều người,” tác giả nghiên cứu cao cấp David Holtzman, giáo sư và là trưởng khoa Thần kinh tại Trường Y Đại học Washington ở St. Louis, MO, giải thích, “hình thành amyloid qua nhiều năm và não bộ có thể” t thoát khỏi nó. "
Giáo sư Holtzman và nhóm nghiên cứu rất muốn tìm cách loại bỏ các mảng bám khỏi não, tốt nhất là trước khi chúng có cơ hội gây ra tổn thương làm rối loạn chức năng não.
Nhắm mục tiêu protein APOE
Mang một biến thể của gen APOE là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh nhất để phát triển bệnh Alzheimer.
Mang một biến thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh không giống như việc di truyền bệnh. Một số người có thể có biến thể nguy cơ cao hơn của gen và không bao giờ phát triển bệnh.
Gen APOE hướng dẫn các tế bào cách tạo ra protein APOE, sau đó kết hợp với lipid để tạo ra lipoprotein giúp vận chuyển cholesterol và các chất béo khác trong máu. Điều này rất quan trọng để giữ gìn sức khỏe của các mạch máu và ngăn ngừa các bệnh tim mạch.
Tuy nhiên, mang phiên bản e4 của APOE sẽ làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer. Mặc dù không rõ điều này có liên quan như thế nào đến nguyên nhân gây bệnh, nhưng các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng nó có liên quan đến việc có nhiều mảng amyloid trong não. Các mảng amyloid cũng chứa một lượng nhỏ protein APOE.
Trong nghiên cứu trước đây, Giáo sư Holtzman và các đồng nghiệp đã chỉ ra cách một phân tử dựa trên DNA được gọi là “antisense oligonucleotide” - cản trở việc sản xuất protein APOE - làm giảm một nửa tổn thương não ở mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer.
Tuy nhiên, trong khi giảm bớt thiệt hại do các mảng bám gây ra là một thành tựu đáng kể, thì tốt hơn hết là loại bỏ chúng hoàn toàn. Đây là lý do tại sao nhóm nghiên cứu đặt ra cho nghiên cứu mới.
Nhắm mục tiêu protein APOE với các kháng thể
Khi họ khám phá cách các kháng thể có thể giúp ích, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng có một nhóm trong số chúng gắn vào protein APOE. Đây là một hành động triệu tập các tế bào miễn dịch tuần tra để loại bỏ kháng thể và protein gắn vào.
Điều này khiến họ tự hỏi liệu việc triệu tập các tế bào miễn dịch để mang các kháng thể liên kết với protein APOE trong các mảng có thể khiến chúng mang đi protein amyloid độc hại hay không.
Họ quyết định thử nghiệm ý tưởng này trên những con chuột mang gen APOE của người và đã được biến đổi gen để phát triển các mảng amyloid độc hại.
Các nhà nghiên cứu đã phát triển một nhóm kháng thể có thể nhận ra và gắn vào protein APOE của con người.
Họ xếp những con chuột vào các nhóm khác nhau và tiêm hàng tuần cho chúng. Mỗi nhóm nhận được một loại kháng thể khác nhau, với một nhóm nhận được giả dược. Điều này tiếp tục trong 6 tuần, sau thời gian đó, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra não của những con chuột.
Kết quả chứng minh rằng mức độ mảng bám đã giảm một nửa ở nhóm chuột được nhận một loại kháng thể có tên là HAE-4.
Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng kháng thể này chỉ ảnh hưởng đến protein APOE trong não; nó không ảnh hưởng đến nồng độ trong máu. Đây là một kết quả quan trọng - nếu hơi bí ẩn - do vai trò quan trọng của protein APOE trong việc vận chuyển chất béo và cholesterol trong máu.
Khả năng giảm tác dụng phụ
Khi họ tìm hiểu sâu hơn, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng cấu trúc của protein APOE trong các mảng não khác với cấu trúc của protein APOE trong máu.
Giáo sư Holtzman giải thích: “Kháng thể HAE-4 chỉ nhận dạng được dạng được gắn vào các mảng trong não.
Các thử nghiệm về kháng thể có thể làm sạch mảng bám đang được tiến hành. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu chỉ ra rằng nhiều trong số này là các kháng thể liên kết với hầu hết các phân tử trong cặn độc hại. Do đó, chúng có thể kích hoạt một phản ứng miễn dịch khá lớn gây viêm não.
Giáo sư Holtzman nói rằng hy vọng của họ là, bằng cách sử dụng các kháng thể chỉ liên kết với protein APOE trong não, họ vẫn có thể thành công trong việc loại bỏ các mảng bám, nhưng do “ít kích hoạt miễn dịch hơn […] nên chúng tôi có thể không nhìn thấy mặt không được hoan nghênh Các hiệu ứng."
Hiện ông và các đồng nghiệp đang bắt tay vào nghiên cứu sâu hơn để phát hiện ra các kháng thể có tác dụng tương tự như chúng đã thấy ở chuột và an toàn để sử dụng ở người.
“Bằng cách loại bỏ các mảng bám, nếu chúng ta bắt đầu đủ sớm, chúng ta có thể ngăn chặn những thay đổi đối với não dẫn đến chứng đãng trí, lú lẫn và suy giảm nhận thức.”
GS David Holtzman
Một số tác giả đã tuyên bố lợi ích trong một bằng sáng chế được nộp chung với Denali Therapeutics, người đã giúp phát triển các kháng thể và tài trợ một phần cho nghiên cứu. Giáo sư Holtzman cũng cố vấn cho công ty, cũng như ông làm cho một số công ty công nghệ sinh học khác.
