ALS: Kỹ thuật mới ngăn chặn sự lắng đọng protein độc hại trong tế bào
Phần lớn những người phát triển bệnh thần kinh hiếm gặp chứng xơ cứng teo cơ một bên có một đặc điểm chung: sự tích tụ độc hại của protein TDP-43 bị lỗi trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng.
Bằng chứng khám nghiệm tử thi cho thấy rằng 97 phần trăm những người bị bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) có các chất lắng đọng protein độc hại này.
Cũng có bằng chứng cho thấy TDP-43 bị lỗi xảy ra trong 45% trường hợp sa sút trí tuệ vùng trán, 60% bệnh Alzheimer và 80% trường hợp bệnh não do chấn thương mãn tính.
Giờ đây, các nhà khoa học tại Đại học Pittsburgh ở Pennsylvania đã phát triển một phương pháp có thể ngăn chặn sự hình thành cặn TDP-43 độc hại.
Họ đã tái tạo các điều kiện dẫn đến sự tích tụ TDP-43, sau đó là sự chết của tế bào trong các tế bào thần kinh được nuôi cấy của con người.
Tại thời điểm này, họ nhận thấy rằng các chất lắng đọng chỉ hình thành khi một số phân tử nhắm mục tiêu TDP-43 - cụ thể là các đối tác liên kết RNA của protein - bị thiếu. Tuy nhiên, việc bổ sung một phân tử có thể bắt chước hoạt động của các đối tác liên kết RNA bị thiếu, ngăn cản sự hình thành lắng đọng TDP-43 trong tế bào.
Nghiên cứu, hiện được đăng trên tạp chí Nơron, là duy nhất ở chỗ nó tập trung vào protein hơn là gen.
“Thay vào đó,” Tiến sĩ Christopher J. Donnelly, tác giả nghiên cứu cao cấp, giải thích, “khi nhắm mục tiêu vào gen gây bệnh ở một nhóm nhỏ bệnh nhân, chúng tôi đang nhắm mục tiêu các protein tụ lại gần như Tất cả bọn họ."
“Điều đó chưa bao giờ được thực hiện trước đây,” anh ấy nói thêm.
ALS nằm trên 'phổ thoái hóa thần kinh'
ALS, một tình trạng tiến triển, gây ra cái chết của các tế bào thần kinh, hoặc tế bào thần kinh, điều khiển chuyển động tự nguyện. Các tế bào thần kinh chết bao gồm những tế bào cho phép con người nói chuyện, đi lại và nhai.
Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC), do hồ sơ không đầy đủ nên không rõ có bao nhiêu người ở Hoa Kỳ mắc ALS.
Tuy nhiên, khi các báo cáo tồn tại, họ cho rằng “gần 16.000 người” mắc ALS ở Hoa Kỳ vào năm 2014 và khoảng 5.000 người mỗi năm biết rằng họ mắc bệnh.
Hiện không có cách chữa ALS và không có phương pháp điều trị hiệu quả nào làm chậm, ngăn chặn hoặc đảo ngược sự tiến triển của tình trạng này. ALS có thể phát triển ở mọi lứa tuổi, nhưng nó thường phát triển nhất ở những người trong độ tuổi 55–75 và nam giới có nhiều khả năng mắc bệnh này hơn phụ nữ một chút.
Hầu hết mọi người sống được 2–5 năm sau khi các triệu chứng bắt đầu, mặc dù có những trường hợp có người sống sót lâu hơn. Chẳng hạn, nhà vật lý và vũ trụ học nổi tiếng Stephen Hawking đã qua đời 55 năm sau khi biết rằng mình mắc bệnh ALS vào năm 1963.
Trong nền tảng nghiên cứu của mình, Tiến sĩ Donnelly và các đồng nghiệp lưu ý rằng do “[các] sự chồng chéo gây cháy của các đặc điểm lâm sàng, di truyền và bệnh lý thần kinh”, các nhà khoa học đã đề xuất rằng ALS và sa sút trí tuệ vùng trán nằm ở các điểm khác nhau trên cùng một “phổ bệnh thoái hóa thần kinh . ”
Cách tiếp cận mới nghiên cứu protein
Họ quyết định điều tra protein thay vì gen bởi vì, như Tiến sĩ Donnelly giải thích, "phần lớn bệnh nhân bị rối loạn thoái hóa thần kinh không có đột biến cụ thể." Thời điểm đã chín muồi để điều tra TDP-43 vì nhờ công nghệ mới, người ta có thể quan sát các tương tác của protein bên trong tế bào. Điều này là không thể trước đây.
Nhóm nghiên cứu đã sử dụng di truyền quang học, một công nghệ mới, trong đó các nhà khoa học có thể sử dụng chùm ánh sáng để thúc đẩy các phân tử bên trong tế bào theo hướng tương tác nhất định.
Họ đã tạo ra các tình trạng bệnh giống như ALS trong một chiếc đĩa và sau đó quan sát điều gì đã xảy ra khi họ thúc các protein TDP-43 về phía nhau.
Các nhà khoa học đã theo dõi các tế bào thần kinh của con người chết sau khi các protein TDP-43 kết tụ lại với nhau bên trong chúng.
Điều tra sâu hơn cho thấy rằng các protein chỉ hình thành các chất lắng đọng độc hại khi không có các đối tác liên kết RNA của chúng.
Có vẻ như các đối tác liên kết RNA bảo vệ các tế bào thần kinh bằng cách gắn vào các protein TDP-43 và ngăn chúng kết tụ lại với nhau.
"Mồi-oligonucleotide" gắn vào protein
Lấy cảm hứng từ những gì họ thấy, các nhà nghiên cứu đã phát triển một phân tử oligonucleotide nhắm mục tiêu cụ thể và gắn vào TDP-43 giống như một đối tác liên kết RNA.
Cách tiếp cận đã hiệu quả: Nhóm nghiên cứu đã thấy cách các protein không hình thành cặn khi có các oligonucleotide được đưa vào và các tế bào vẫn tiếp tục sống. Tiến sĩ Donnelly nói rằng họ đặt biệt danh cho các phân tử là "mồi-oligonucleotide."
Ông và nhóm của mình tin rằng các phương pháp tương tự sử dụng các phân tử “bệnh trong đĩa” và “mồi” có thể hoạt động trong các rối loạn thoái hóa thần kinh khác liên quan đến các protein bị lỗi.
Chúng bao gồm bệnh Alzheimer, trong đó các đám rối của protein tau tích tụ bên trong tế bào và trong bệnh Parkinson, trong đó các tế bào bị tắc nghẽn do lắng đọng protein a-synuclein.
Tuy nhiên, vẫn còn rất nhiều việc phải làm để chuyển các kết quả đầy hứa hẹn của phòng thí nghiệm thành một phương pháp điều trị có hiệu quả trên người.
“Nếu bạn đang câu cá, bạn đang cố gắng sử dụng mồi để bẫy cá. Trong trường hợp của chúng tôi, chúng tôi đang để mồi ở đó để có thêm protein giúp chúng không bị vón cục lại với nhau ”.
Tiến sĩ Christopher J. Donnelly
