Đột phá: Các nhà nghiên cứu sửa chữa gen của bệnh Alzheimer
Nghiên cứu đột phá lần đầu tiên cho thấy yếu tố nguy cơ di truyền nổi tiếng nhất đối với bệnh Alzheimer gây ra các dấu hiệu trong tế bào não người như thế nào. Ngoài ra, các nhà khoa học đã tìm cách chỉnh sửa gen và xóa bỏ các tác hại của nó.
Vai trò phức tạp của gen apolipoprotein (APOE) trong sự phát triển của bệnh Alzheimer đã được nghiên cứu rộng rãi.
Ví dụ, các nhà nghiên cứu biết rằng việc có một bản sao của biến thể gen APOE4 sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer lên hai đến ba lần.
Và, có hai bản sao của biến thể di truyền này khiến mọi người có nguy cơ mắc bệnh cao gấp 12 lần.
Thông thường, vai trò của APOE là cung cấp hướng dẫn tạo protein cùng tên.
Kết hợp với chất béo, APOE tạo ra lipoprotein, giúp vận chuyển và điều chỉnh mức cholesterol trong máu của chúng ta.
Tuy nhiên, phiên bản gen E4 dường như đặc biệt gây hại cho não, với một số nghiên cứu cho thấy biến thể di truyền này làm tăng nguy cơ tích tụ amyloid beta và tau độc hại.
Nhưng tại sao lại như vậy? Điều gì làm cho biến thể E4 của gen này có hại hơn nhiều so với các biến thể khác?
Các nhà nghiên cứu tại Viện Gladstone ở San Francisco, CA, muốn tìm hiểu. Phát hiện của họ vừa được công bố trên tạp chí Thuốc thiên nhiên.
APOE4 lần đầu tiên được nghiên cứu trên tế bào người
Cụ thể hơn, các nhà nghiên cứu muốn xác định vị trí và hiểu sự khác biệt quan trọng giữa các biến thể E3 và E4 khiến gen APOE4 trở nên nghiêm trọng như vậy.
Các nhà nghiên cứu tự hỏi có phải trường hợp biến thể E4 khiến APOE3 mất một số chức năng không? Hay trường hợp có thêm APOE4 có tác dụng độc hại?
Trưởng nhóm điều tra, Tiến sĩ Yadong Huang - giáo sư thần kinh học và bệnh lý học tại Đại học California, San Francisco - giải thích tầm quan trọng của câu hỏi này.
“Về cơ bản, điều quan trọng là phải giải quyết câu hỏi này vì nó thay đổi cách bạn xử lý vấn đề. Nếu thiệt hại gây ra do mất chức năng của protein, bạn sẽ muốn tăng mức protein để bổ sung các chức năng đó ”.
"Nhưng nếu sự tích tụ của một protein dẫn đến một chức năng độc hại, bạn muốn giảm sản xuất protein để ngăn chặn tác động bất lợi của nó."
Để tìm ra nguyên nhân, các nhà nghiên cứu đã lập mô hình căn bệnh này trong tế bào người, lần đầu tiên kiểm tra tác động của APOE4 đối với tế bào não người. Tiến sĩ Huang giải thích lý do tại sao việc thay đổi mô hình bệnh, bản thân nó đã là một bước tiến lớn cho nghiên cứu bệnh Alzheimer.
Ông giải thích: “Nhiều loại thuốc có tác dụng tuyệt vời trên mô hình chuột, nhưng cho đến nay chúng đều thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng. Một mối quan tâm trong lĩnh vực này là các mô hình chuột này thực sự bắt chước bệnh ở người kém như thế nào. "
Của chuột và người: Nghiên cứu phát hiện ra sự khác biệt
Áp dụng công nghệ tế bào gốc cho tế bào da của những người mắc bệnh Alzheimer’s có hai bản sao của gen APOE4, Tiến sĩ Huang và nhóm của ông đã tạo ra các tế bào thần kinh.
Các nhà nghiên cứu cũng tạo ra tế bào não bằng cách sử dụng tế bào da của những người không mắc bệnh Alzheimer và có hai bản sao của gen APOE3.
Các nhà khoa học phát hiện ra rằng trong tế bào não của con người, protein APOE4 có “cấu trúc gây bệnh” - nghĩa là nó có dạng bất thường khiến nó không thể hoạt động bình thường, dẫn đến một loạt các vấn đề gây bệnh.
Cụ thể, “các tế bào thần kinh biểu hiện APOE4 có mức độ phosphoryl hóa tau cao hơn,” các tác giả viết, điều này “không liên quan đến việc gia tăng sản xuất peptit amyloid- [beta] và […] chúng biểu hiện sự thoái hóa tế bào thần kinh GABAergic.”
Quan trọng hơn, họ cũng phát hiện ra rằng “APOE4 làm tăng sản xuất [amyloid-beta] ở người, nhưng không ở chuột, tế bào thần kinh.”
Tác giả nghiên cứu đầu tiên Chengzhong Wang giải thích: “Có một sự khác biệt quan trọng giữa các loài trong ảnh hưởng của APOE4 lên amyloid beta.
“Việc tăng sản xuất amyloid beta không được thấy trong tế bào thần kinh của chuột và có thể giải thích một số khác biệt giữa chuột và người về hiệu quả của thuốc. Đây sẽ là thông tin rất quan trọng cho việc phát triển thuốc trong tương lai ”.
Chengzhong Wang
Chỉnh sửa gen bị lỗi
Tiếp theo, Tiến sĩ Huang và nhóm nghiên cứu muốn xem liệu việc mất APOE3 hay sự tích tụ APOE4 đã gây ra căn bệnh này.
Vì vậy, họ so sánh các tế bào thần kinh không tạo ra E3 hoặc biến thể E4 của protein với các tế bào được thêm APOE4 vào chúng.
Người trước đây tiếp tục hoạt động bình thường, trong khi thêm APOE4 dẫn đến bệnh lý giống như bệnh Alzheimer. Điều này xác nhận thực tế rằng chính sự hiện diện của APOE4 là nguyên nhân gây ra bệnh.
Bước cuối cùng, Tiến sĩ Huang và nhóm của ông đã tìm cách sửa chữa gen bị lỗi.Để đạt được mục tiêu này, họ đã áp dụng "trình sửa cấu trúc" APOE4 đã được phát triển trước đó.
Cái được gọi là bộ sửa cấu trúc đã được chỉ ra trong nghiên cứu trước đây, do cùng một Tiến sĩ Huang đứng đầu, nhằm thay đổi cấu trúc của APOE4 để nó trông và hoạt động giống APOE3 không gây nghiện hơn.
Việc áp dụng hợp chất này vào tế bào thần kinh APOE4 của con người đã sửa chữa các khiếm khuyết, do đó loại bỏ các dấu hiệu của bệnh, phục hồi chức năng tế bào bình thường và giúp tế bào sống lâu hơn.
Các nhà nghiên cứu kết luận:
“Điều trị các tế bào thần kinh biểu hiện APOE4 với một cơ chế sửa chữa cấu trúc phân tử nhỏ cải thiện các tác động có hại, do đó cho thấy rằng việc điều chỉnh cấu trúc gây bệnh của APOE4 là một phương pháp điều trị khả thi đối với [bệnh Alzheimer] liên quan đến APOE4.”
