ALS: Làm thế nào các protein 'độc hại' có thể bảo vệ các tế bào thần kinh
Các nhà nghiên cứu hiện đã tìm hiểu cơ chế của một loại protein được gọi là SOD1 được biết là có vai trò trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên và họ đã phát hiện ra một số phát hiện đáng ngạc nhiên.
Các nhà khoa học phát hiện ra rằng trong khi các tập hợp nhỏ của SOD1 có thể gây ra bệnh thần kinh, thì có thể các tập hợp lớn hơn thực sự có thể giúp bảo vệ các tế bào thần kinh.
Tác giả chính của nghiên cứu Cheng Zhu, Ph.D. - từ Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - và các đồng nghiệp gần đây đã báo cáo kết quả của họ trong Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia.
Bệnh xơ cứng teo cơ bên (ALS), còn được gọi là bệnh Lou Gehrig, là một bệnh thoái hóa thần kinh được ước tính ảnh hưởng đến khoảng 14.000–15.000 người ở Hoa Kỳ.
Trong ALS, các tế bào thần kinh vận động - là các tế bào thần kinh điều khiển chuyển động cơ tự nguyện - sẽ dần bị suy thoái. Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng sẽ trầm trọng hơn và những người mắc bệnh cuối cùng mất khả năng đi lại, nói chuyện và thở.
Không có cách chữa trị ALS và phần lớn những người mắc bệnh này qua đời do suy hô hấp. Điều này thường xảy ra nhất trong vòng 3-5 năm kể từ khi có triệu chứng.
Nguyên nhân chính xác của ALS vẫn chưa rõ ràng, nhưng các nhà nghiên cứu đã xác định các đột biến trong gen SOD1 có thể là thủ phạm.
Các nghiên cứu đã gợi ý rằng những đột biến này dẫn đến việc sản xuất các protein SOD1 độc hại, và chúng tạo thành các tập hợp dạng sợi có thể phá hủy các tế bào thần kinh vận động.
Trimers, fibrils và neuron
Như Zhu và các đồng nghiệp giải thích, có hai loại tập hợp dạng sợi được hình thành bởi các protein SOD1: các tập hợp nhỏ, chỉ được tạo ra từ một số protein SOD1; và các tập hợp lớn hơn, hoặc các sợi, bao gồm một số protein SOD1.
Trong một nghiên cứu trước đây, nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra rằng các tập hợp dạng sợi chỉ được tạo ra từ ba protein SOD1 - được gọi là “trimers” - có thể phá hủy các tế bào giống như nơ-ron vận động. Tuy nhiên, bằng chứng về độc tính của các sợi lớn hơn còn ít, với nhiều nghiên cứu không cho thấy chúng gây hại cho tế bào thần kinh.
Hơn nữa, nhóm nghiên cứu lưu ý rằng các loại thuốc được phát triển để loại bỏ các tập hợp sợi lớn hơn khỏi tế bào thần kinh vận động đã không cho thấy thành công trong các thử nghiệm lâm sàng.
Điều này đặt ra câu hỏi: các tập hợp dạng sợi lớn hơn có thật không nguyên nhân gây chết tế bào thần kinh? Để tìm hiểu, Zhu và các đồng nghiệp đã tiến hành so sánh tác động của trimers và các sợi lớn hơn đối với tế bào thần kinh - nhưng điều này không phải là không có khó khăn.
"Một thách thức," Zhu lưu ý, "là các cấu trúc nhỏ hơn chẳng hạn như trimers có xu hướng chỉ tồn tại thoáng qua trên con đường hình thành các cấu trúc lớn hơn."
Ông cho biết thêm: “Nhưng chúng tôi đã có thể tìm thấy đột biến SOD1, giúp ổn định cấu trúc trimer và một đột biến khác thúc đẩy việc tạo ra các sợi lớn hơn với chi phí cấu trúc nhỏ hơn.”
"Vì vậy, chúng tôi đã có thể tách biệt tác động của hai loại protein này."
Các sợi lớn hơn bảo vệ, không bị phá hủy
Trong nghiên cứu của mình, các nhà nghiên cứu đã đánh giá tác động của protein SOD1 đột biến đối với các tế bào bắt chước các tế bào thần kinh vận động bị phá hủy ở những người mắc bệnh ALS.
So với các tế bào giống tế bào thần kinh vận động sở hữu protein SOD1 bình thường, các nhà khoa học nhận thấy rằng các protein SOD1 đột biến chủ yếu hình thành bộ ba đã giết chết các tế bào giống tế bào thần kinh vận động.
Zhu nói: “Nhìn vào các thể đột biến SOD1 khác nhau, chúng tôi nhận thấy rằng mức độ độc tính tương quan với mức độ hình thành trimer.
Tuy nhiên, họ phát hiện ra rằng khi các protein đột biến SOD1 tạo ra hình thành các sợi lớn hơn để ngăn chặn các bộ ba, hoạt động của các tế bào giống tế bào thần kinh vận động có thể so sánh với các tế bào có SOD1 bình thường. Điều này cho thấy rằng các sợi lớn hơn sẽ bảo vệ các tế bào thần kinh chứ không phải phá hủy chúng.
Theo các nhà nghiên cứu, những phát hiện này chỉ ra rằng việc thúc đẩy sự hình thành fibril trong não có thể là một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh ALS được kích hoạt bởi các đột biến trong gen SOD1.
Và những lợi ích có thể có có thể không giới hạn ở ALS; một số bệnh thoái hóa thần kinh - bao gồm bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer - được thúc đẩy bởi các tập hợp loại fibril.
“Mặc dù ALS liên quan đến SOD1 đại diện cho một phần nhỏ của tất cả các trường hợp ALS, việc khám phá nguồn gốc của nhiễm độc thần kinh trong tập hợp SOD1 có thể làm sáng tỏ các nguyên nhân cơ bản của toàn bộ nhóm bệnh thoái hóa thần kinh.”
Tác giả cao cấp Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch tìm hiểu thêm về cách các protein SOD1 đột biến tạo ra các bộ ba và xác định các loại thuốc có thể ngăn chặn sự hình thành của chúng.
