Ung thư: Mục tiêu mới được tìm thấy cho các khối u kháng thuốc
Rapamycin và các loại thuốc hoạt động giống như nó có tác dụng hạn chế đối với nhiều bệnh ung thư vì khối u của chúng có khả năng kháng lại chúng. Giờ đây, việc phát hiện ra cơ chế tăng trưởng tế bào có thể dẫn đến các loại thuốc mới giúp khắc phục tình trạng kháng thuốc này ở một số bệnh ung thư.
Cơ chế liên quan đến một phức hợp protein chưa được biết đến trước đây được gọi là mục tiêu của rapamycin phức hợp 3 (mTORC3) ở động vật có vú.
Các nhà khoa học tại Bệnh viện Nghiên cứu Trẻ em St. Jude ở Memphis, TN, tình cờ bắt gặp nó khi họ đang làm một thí nghiệm.
Nghiên cứu của họ là chủ đề của một bài báo hiện được đăng trên tạp chí Tiến bộ Khoa học.
“Phức hợp mới này”, tác giả nghiên cứu cấp cao Gerard C. Grosveld, chủ nhiệm khoa di truyền của bệnh viện giải thích, “chưa có trên màn hình radar của bất kỳ ai, mặc dù phức hợp mTOR đã được nghiên cứu trong 25 năm qua.”
Ông và nhóm của mình mô tả phát hiện này như một "sự thay đổi mô hình" trong hiểu biết của chúng tôi về cơ chế tăng trưởng tế bào quan trọng và tuyên bố rằng nó đưa ra một "mục tiêu mới để phát triển thuốc chống ung thư."
Chất điều hòa tăng trưởng tế bào
Mục tiêu enzyme (hoặc cơ học) của động vật có vú của rapamycin (mTOR) đóng một vai trò quan trọng trong việc kiểm soát các quá trình quan trọng của tế bào; nó điều chỉnh sự tăng trưởng và giữ cho nó ở trạng thái cân bằng.
Sự kích hoạt bất thường của mTOR dường như là một yếu tố gây ra “số lượng ngày càng tăng” các bệnh; cũng như ung thư, chúng bao gồm thoái hóa thần kinh, bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì.
Trong ung thư, sự kích hoạt mTOR bất thường thúc đẩy sự phát triển của khối u. Rapamycin, cũng như các loại thuốc hoạt động giống như nó - được gọi là rapalogs - được thiết kế để ngăn chặn điều này bằng cách chặn mTOR.
Tuy nhiên, hầu hết các cây rapalogs đều có tác dụng hạn chế đối với bệnh ung thư vì các tế bào khối u có khả năng kháng lại chúng.
Các nhà khoa học đã tiết lộ rằng mTOR phát huy ảnh hưởng rộng rãi của nó từ bên trong hai phức hợp protein lớn: mTORC1 và mTORC2.
Tuy nhiên, Grosveld và nhóm của ông gần đây đã tìm ra bằng chứng cho thấy có thể có phức hợp protein mTOR thứ ba và một protein yếu tố phiên mã có tên là ETV7 đã lắp ráp nó.
Thí nghiệm gợi ý điều này cũng tiết lộ rằng ETV7 hoạt động quá mức có liên quan đến mTOR hoạt động quá mức.
ETV7 lắp ráp mTORC3
Bằng cách tìm kiếm thông qua một số nguồn dữ liệu di truyền ung thư, các nhà điều tra tiết lộ rằng ETV7 biểu hiện quá mức bất thường trong một tỷ lệ lớn các trường hợp ở một số loại ung thư.
Nhóm nghiên cứu đã tìm thấy sự biểu hiện quá mức của ETV7, ví dụ, trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính, "khối u rắn ở trẻ em", một loại khối u não ở trẻ em được gọi là u nguyên bào tủy và ung thư gan.
Sau đó, họ tiến hành các thử nghiệm nuôi cấy tế bào và phát hiện ra rằng ETV7 khiến mTOR trở nên hoạt động quá mức, và điều này làm tăng tốc độ phát triển của tế bào.
Tuy nhiên, các nhà khoa học tỏ ra bối rối bởi thực tế là ETV7 dường như không làm điều này như một phần của phức hợp protein mTORC1 hoặc mTORC2.
Cuối cùng, sau một loạt thí nghiệm khác, họ phát hiện ra rằng ETV7 đang điều phối việc lắp ráp phức hợp protein mTOR riêng biệt mà họ đã gán tên mTORC3.
Loại bỏ khả năng kháng rapamycin
Các thí nghiệm này xác nhận rằng cả mTORC1 và mTORC2 đều không chứa ETV7 và cho thấy mTORC3 hoàn toàn kháng rapamycin.
Sau đó, các nhà khoa học đã chứng minh rằng việc xóa ETV7 trong các tế bào khối u đã kháng rapamycin khiến chúng dễ bị tác động bởi thuốc.
Một loạt các thử nghiệm cuối cùng trên chuột được biến đổi gen để phát triển các khối u trong cơ của chúng cho thấy việc sản xuất mTORC3 làm cho các khối u trở nên hung dữ hơn và tăng tốc độ phát triển của chúng.
Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch tìm ra loại thuốc ngăn chặn mTORC3 bằng cách nhắm mục tiêu vào ETV7. Họ gợi ý rằng việc kết hợp một loại thuốc như vậy với những loại thuốc nhắm mục tiêu mTORC1 và mTORC2 có thể khiến nhiều bệnh ung thư dễ bị tổn thương bởi các rapalogs có khả năng kháng lại chúng.
“Chúng tôi đã phát triển dữ liệu vững chắc về sự tồn tại của mTORC3 và hiện tại, chúng tôi đang tìm cách cô lập và xác định các thành phần của phức hợp.”
Gerard C. Grosveld
