Chiến lược sống sót của tế bào ung thư bị đánh bại với cách tiếp cận mới
Một số bệnh ung thư phải chống lại các phương pháp điều trị thông thường như hóa trị hoặc xạ trị do các “chiến lược” sống sót khác nhau của chúng. Nhưng bằng cách điều khiển các quá trình tế bào, các nhà khoa học hiện đã tìm ra cách bỏ qua một trong những cơ chế tự bảo tồn của bệnh ung thư.
Autophagy - một thuật ngữ có nghĩa là "tự nuốt" trong tiếng Hy Lạp - thông thường là cách các tế bào giữ trật tự và hoạt động.
Điều này là do thực tế là khi kích hoạt autophagy, các ô sẽ chia nhỏ các phần tử không còn hữu ích nữa và "tái chế" vật liệu để sử dụng lại.
Quá trình này đã được chứng minh là có những tác động phức tạp đối với các tế bào ung thư; đôi khi nó giúp tiêu diệt chúng, nhưng những lúc khác nó lại giúp chúng phát triển mạnh mẽ.
Một cách mà các tế bào ung thư sử dụng autophagy “vì lợi ích riêng của chúng” là trốn tránh quá trình chết theo chương trình (apoptosis) hay còn gọi là tế bào chết.
Apoptosis và autophagy đều dựa trên các cơ chế tương tự để phá vỡ vật chất tế bào không còn hữu ích. Nhưng trong khi quá trình apoptosis diễn ra toàn bộ quá trình tháo gỡ này, cuối cùng khiến tế bào chết đi, thì trong chế độ tự thực, quá trình chết sẽ được hoãn lại bằng cách tái chế một số vật liệu tế bào.
Trong nhiều trường hợp, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng hóa trị và xạ trị có thể làm tăng sự hiện diện của autophagy trong các tế bào ung thư, điều này thực sự cho phép chúng chuyển sang chế độ “gián đoạn” giúp chúng tránh khỏi sự chết của tế bào và tiếp tục hoạt động của chúng sau đó.
Trong khi các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu tầm quan trọng của các chất ức chế autophagy trong việc thúc đẩy quá trình apoptosis, các cơ chế cơ bản cho phép tế bào chết xảy ra khi quá trình tái chế này bị ức chế vẫn chưa rõ ràng.
Giờ đây, các nhà nghiên cứu từ Trung tâm Ung thư Đại học Colorado ở Aurora đã bắt đầu khám phá ra một số cơ chế này, điều này cũng cho phép họ phát triển một chiến lược mới để vượt qua quá trình tự động của tế bào khối u và kích hoạt cái chết của chúng hiệu quả hơn.
Kết quả của nghiên cứu - do Andrew Thorburn đứng đầu - hiện đã được công bố trên tạp chí Tế bào phát triển.
Autophagy dưới dạng 'hoạt ảnh bị tạm ngưng'
Trong nghiên cứu mới, các nhà nghiên cứu giải thích rằng mối liên hệ bí ẩn cho đến nay giữa quá trình tự chết và quá trình tự chết là yếu tố phiên mã FOXO3a, là một loại protein mang theo “hướng dẫn” về những gì sẽ diễn ra ở cấp độ tế bào.
Thorburn nói: “Vấn đề là đây: nhiều phương pháp điều trị chống ung thư đẩy các tế bào ung thư đến bờ vực của cái chết. Nhưng các tế bào sử dụng autophagy để chuyển sang dạng hoạt ảnh lơ lửng, tạm dừng nhưng không chết. "
“Chúng tôi không muốn các tế bào ung thư tạm dừng; chúng tôi muốn họ chết. Chúng tôi cho thấy FOXO3a có thể tạo ra sự khác biệt giữa hai kết quả này ”.
Andrew Thorburn
Hóa ra FOXO3a đóng một vai trò quan trọng trong việc cân bằng nội môi tế bào liên quan đến quá trình tự động - nghĩa là, nó giúp điều chỉnh quá trình đó. Tuy nhiên, điều thú vị là autophagy cũng giúp điều chỉnh mức độ của yếu tố phiên mã này.
Nói cách khác, khi sự hiện diện của autophagy tăng lên, mức FOXO3a sẽ giảm xuống và khi autophagy được điều chỉnh giảm, lượng FOXO3a được sản xuất nhiều hơn, do đó thúc đẩy quá trình tái chế tế bào. Điều này có nghĩa là autophagy vẫn ở mức không đổi, đôi khi bất chấp tác dụng của thuốc hóa trị.
Nghiên cứu trước đây được thực hiện tại phòng thí nghiệm của Thorburn đã tiết lộ rằng một protein khác - được gọi là PUMA - là chìa khóa để “báo” cho các tế bào khi nào cần tự hủy. Giờ đây, Thorburn và nhóm nghiên cứu cũng đã phát hiện ra rằng FOXO3a có thể làm tăng sự biểu hiện của gen thúc đẩy sản xuất PUMA.
Tóm lại, khi quá trình tự thực thi bị ức chế, sẽ tạo ra nhiều FOXO3a hơn, và khi điều đó xảy ra, mức độ tăng cao của FOXO3a sẽ giúp tăng cường sự hiện diện của quá trình tự thực hiện trong các tế bào ung thư một lần nữa. Nhưng đồng thời, yếu tố phiên mã làm tăng sự hiện diện của PUMA, chất thúc đẩy quá trình chết tế bào.
Cơ chế gợi ý liệu pháp phối hợp
Sau những khám phá này, các nhà khoa học quan tâm đến việc xem liệu họ có thể sử dụng các cơ chế này để khiến các tế bào ung thư dễ bị apoptosis hơn hay không. Chiến lược của họ liên quan đến việc sử dụng các chất ức chế autophagy cùng với một loại thuốc ức chế khối u có tên là Nutlin.
Mặc dù loại thuốc này được biết là có thể ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư, nhưng nó không liên quan đến việc kích hoạt tế bào chết. Vì vậy, các nhà nghiên cứu muốn tìm hiểu xem, bằng cách kết hợp nó với các chất ức chế autophagy, quá trình chết rụng có được thúc đẩy hiệu quả hơn hay không.
Lý do tại sao Thorburn và các đồng nghiệp quyết định thử nghiệm cả hai liệu pháp cùng một lúc là vì cả ức chế autophagy và Nutlin đều được biết là làm tăng sản xuất PUMA, mặc dù chúng làm như vậy thông qua các kênh độc lập: FOXO3a và một yếu tố phiên mã được gọi là p53, tương ứng.
“Điều chúng tôi muốn thấy,” tác giả đầu tiên Brent Fitzwalter nói, “liệu hai thứ này kết hợp với nhau - Nutlin cùng với sự ức chế autophagy - có làm tăng PUMA qua điểm ức chế tăng trưởng và dẫn đến chết tế bào thực sự hay không.”
Sau khi phân tích một loạt các thử nghiệm được tiến hành trên các mô hình nuôi cấy tế bào và mô hình chuột của các khối u ung thư, các nhà nghiên cứu rất vui mừng khi thấy rằng chiến lược này đã hoạt động theo cách mà họ hy vọng.
“[Kết quả] là chúng tôi đã biến một loại thuốc có thể làm chậm sự phát triển của khối u nhưng không thể tiêu diệt tế bào ung thư thành một loại thuốc hiện tiêu diệt tế bào”.
Andrew Thorburn
Các nhà nghiên cứu cho biết thêm, những phát hiện này có thể cung cấp nền tảng cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai đưa phương pháp điều trị kết hợp này vào thử nghiệm để xác nhận tác dụng của nó.
