Thuốc này không thể điều trị ung thư, nhưng nó có thể cải thiện chứng sa sút trí tuệ
Sa sút trí tuệ - một thuật ngữ bao trùm cho các tình trạng thoái hóa thần kinh khác nhau liên quan đến mất trí nhớ và các dạng suy giảm nhận thức khác - rất khó điều trị vì nguyên nhân của nó vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu đang đạt được tiến bộ khó khăn.
Tiến sĩ Kenneth Kosik, Giáo sư Khoa học Thần kinh Harriman tại Đại học California (UC), Santa Barbara gần đây đã dẫn đầu một nhóm chuyên gia đang tập trung vào việc sử dụng một loại thuốc đã biết để điều trị sự tích tụ độc hại của một loại protein gọi là “tau” trong não. .
Thông thường, các protein tau có vai trò ổn định các vi ống. Đây là các phần tử của sợi trục, "thân cây" liên kết các tế bào thần kinh (tế bào não) với nhau và cho phép chúng giao tiếp.
Người ta có thể “nghĩ về [protein tau] như những sợi dây liên kết trên đường ray giữ các đường ray vi ống lại với nhau,” Tiến sĩ Kosik giải thích.
Tuy nhiên, có lẽ là kết quả của một đột biến, các protein tau đôi khi gấp khúc sai, có nghĩa là chúng trở nên dính và kém hòa tan, "làm tắc nghẽn" các kết nối giữa các tế bào não.
Những thay đổi này phù hợp với sự phát triển của một dạng sa sút trí tuệ gọi là “sa sút trí tuệ vùng trán”, ảnh hưởng đến thùy thái dương và thùy trán của não, dẫn đến suy giảm khả năng biểu đạt cảm xúc, hành vi và khả năng ra quyết định.
“Bệnh nhân ban đầu không biểu hiện rất nhiều, nếu có, các vấn đề về trí nhớ trong tình trạng này. Họ có xu hướng biểu hiện nhiều vấn đề tâm thần hơn, thường có tính cách bốc đồng, trong đó họ có những hành vi không phù hợp, ”Tiến sĩ Kosik lưu ý.
Một con đường mới cho liệu pháp điều trị sa sút trí tuệ
Trong nghiên cứu hiện tại, nhóm của Tiến sĩ Kosik đã thu thập các mẫu tế bào da từ những cá nhân có dạng tau đột biến. Sau đó, trong phòng thí nghiệm, các nhà khoa học đã chuyển đổi những tế bào được lấy mẫu này thành tế bào gốc và sau đó thành tế bào thần kinh để họ có thể tìm ra loại đột biến di truyền nào có thể ảnh hưởng đến tau.
Các phát hiện được các nhà nghiên cứu báo cáo trên tạp chí Khoa học dịch thuật y học, chỉ ra rằng ba gen gây rối loạn điều hòa trong đột biến tau.
Tuy nhiên, trong số ba gen này, nhóm nghiên cứu tập trung vào một - RASD2 - thúc đẩy hoạt động của các phân tử sản xuất năng lượng được gọi là GTPases.
Tiến sĩ Kosik giải thích: “Mọi người đã nói về gen này có thể liên quan đến bệnh Huntington, một bệnh thoái hóa thần kinh khác. RASD2 và một gen tương tự khác được gọi là RAS đã thu hút rất nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu vì chúng tỏ ra phản ứng với thuốc.
Tiến sĩ Kosik lưu ý: “Có những loại thuốc hoặc thuốc tiềm năng hoặc các phân tử nhỏ có thể ảnh hưởng đến mức độ của gen này.
Trong khi học tập RASD2, các nhà nghiên cứu đã bị hấp dẫn bởi một GTPase có tên là RHES, gen này mã hóa. Tuy nhiên, trong khi hoạt động của RHES dưới dạng protein là trọng tâm thông thường của các nghiên cứu, thì nhóm nghiên cứu lại quan tâm đến các khía cạnh khác của GTPase này.
Tiến sĩ Kosik cho biết: “Điều mà chúng tôi tập trung vào là thực tế rằng protein này và tất cả các thành viên trong gia đình của nó được gắn vào màng tế bào theo một cách rất thú vị.
Ông giải thích, RHES gắn vào bên trong màng tế bào thông qua một chuỗi carbon được gọi là “nhóm farnesyl”. Các nhà khoa học gọi quá trình gắn kết là “quá trình phân hóa”.
Làm việc với một loại thuốc hiện có
Tiến sĩ Kosik cho biết: “Có một loại enzyme gọi là farnesyl transferase lấy protein này, RHES, và gắn nó vào màng, và chúng tôi quyết định tập trung vào phản ứng đó,” Tiến sĩ Kosik nói, thừa nhận rằng “[i] không phải là một bước nhảy vọt đi theo hướng. ”
Nghiên cứu trước đây về farnesyl transferase đã tập trung vào việc phá vỡ quá trình farnesyl hóa, đưa ra giả thuyết rằng hành động này có thể giúp điều trị các khối u ung thư. Trên thực tế, “[i] hóa ra các loại thuốc trong danh mục này, được gọi là chất ức chế farnesyltransferase, đã được thử nghiệm trên người,” Tiến sĩ Kosik chỉ ra.
Ông lưu ý rằng những loại thuốc này "an toàn", mặc dù "chúng không có tác dụng trong bệnh ung thư." Mặc dù vậy, các chất ức chế farnesyltransferase có thể hoạt động như một phương pháp điều trị chứng mất trí nhớ không? Đó là những gì các nhà nghiên cứu UC Santa Barbara đặt ra để xác định.
Họ đã thử nghiệm một loại thuốc đã thất bại trong điều trị ung thư - Lonafarnib - trên các mô hình chuột mắc chứng mất trí nhớ, và nỗ lực này đầy hứa hẹn. Những con chuột có biểu hiện thất thường ở tuần thứ 10 thì hoạt động bình thường ở tuần thứ 20.
Khi họ quét não của loài gặm nhấm, các nhà khoa học phát hiện ra rằng loại thuốc này đã ngăn chặn tình trạng viêm và tổn thương mô trong não. Nó cũng đã làm giảm đáng kể số lượng các đám rối - trên thực tế, những phần tích tụ dính này đã biến mất ở vùng hippocampus, vùng não đóng vai trò quan trọng nhất trong việc nhớ lại trí nhớ.
“Thuốc rất thú vị. Nó dường như chỉ có tác động chọn lọc đến các dạng tau có khuynh hướng hình thành các đám rối sợi thần kinh, ”Tiến sĩ Kosik nhận xét.
Có triển vọng nhưng hiện đang vượt quá giới hạn
Để đảm bảo rằng Lonafarnib đã hành động bằng cách tấn công RHES đã bị phân hóa, các nhà nghiên cứu đã xem xét một loạt các mô hình chuột khác về chứng mất trí, trong đó họ kích hoạt một gen ngăn chặn sản xuất RHES.
Trong trường hợp này, hành vi của những con chuột được cải thiện theo cách tương tự như khi điều trị bằng Lonafarnib, điều này chứng tỏ rằng tác dụng của thuốc đối với RHES được phân hóa từ xa chịu trách nhiệm cho những lợi ích của nó.
“Điều này khiến chúng tôi bắt đầu nghĩ rằng mặc dù thực sự loại thuốc này là một chất ức chế farnesyl transferase nói chung, nhưng một cách mà nó thực sự hoạt động là nhắm mục tiêu cụ thể đến quá trình farnesyl hóa của RHES. Và, may mắn thay, các chất ức chế farnesyl khác mà nó cũng đang thực hiện không độc hại. "
Tiến sĩ Kenneth Kosik
Giờ đây, các nhà khoa học của UC Santa Barbara quan tâm đến việc đưa nghiên cứu của họ sang bước tiếp theo và đang xem xét việc tổ chức các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên với các tình nguyện viên trên người.
Nhóm nghiên cứu giải thích, bước đầu tiên từ đây sẽ là đảm bảo rằng loại thuốc này có thể thâm nhập vào não người và đạt được mục tiêu: RHES được phân hóa sâu trong tế bào thần kinh.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu đang phải đối mặt với một trở ngại lớn vì các nhà sản xuất Lonafarnib hiện đang thử nghiệm loại thuốc này cho một chỉ định khác, cụ thể là điều trị chứng rối loạn di truyền gọi là progeria.
Do đó, Lonafarnib là không có giới hạn cho đến khi kết quả của cuộc thử nghiệm này được đưa ra và thuốc nhận được sự chấp thuận. “Đó là một thách thức lớn,” Tiến sĩ Kosik thừa nhận.
