Làm thế nào chúng ta có thể tạo ra các loại thuốc điều trị ung thư tốt hơn? Nghiên cứu làm sáng tỏ
Nghiên cứu được xuất bản trong Sinh học hóa học tế bào sử dụng một phương pháp mới để làm sáng tỏ cách thuốc liên kết với mục tiêu ung thư mới.
Diệt tế bào không khó. Tuy nhiên, tiêu diệt các tế bào ung thư trong khi vẫn giữ nguyên các tế bào khỏe mạnh lại là một vấn đề khác.
Cuộc săn lùng các loại thuốc chống ung thư đặc biệt ngăn chặn các enzym cho phép các tế bào ung thư tồn tại nhưng không gây ra sự tàn phá trong các mô khỏe mạnh đang diễn ra.
Các nhà nghiên cứu từ Đại học Uppsala và Viện Karolinska ở Stockholm, Thụy Điển - cùng với các đồng nghiệp tại Đại học Oxford ở Vương quốc Anh - có thể đã làm được điều đó bằng cách phát triển một kỹ thuật mới cho thấy cách thuốc ức chế mục tiêu ung thư mới là dihydroorotate dehydrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - một trợ lý giáo sư tại Khoa Vi sinh, Khối u và Sinh học Tế bào tại Viện Karolinska - nói Tin tức y tế hôm nay về nghiên cứu của nhóm.
Ông nói: “Khả năng tiêu diệt tế bào ung thư một cách có chọn lọc trong khi vẫn để các mô khỏe mạnh không bị ảnh hưởng đã được phát hiện gần đây bởi phòng thí nghiệm của Sonia Lain [… tại] Viện Karolinksa, người đã xác định các chất ức chế DHODH trong một màn hình không thiên vị […] cho hoạt động chống ung thư rộng rãi,” ông nói.
Nhưng việc nghiên cứu loại thuốc nào có hiệu quả loại bỏ các protein liên kết màng, chẳng hạn như DHODH, về mặt kỹ thuật là rất khó. Nhóm nghiên cứu đã phải phát triển một kỹ thuật mới để khắc phục những khó khăn này.
Hóa học và mô phỏng máy tính
DHODH là một loại enzyme nằm trong màng của ty thể, cơ quan năng lượng của tế bào. Tại đây, nó tham gia vào quá trình tổng hợp các khối xây dựng mới cho DNA, mã di truyền. Quá trình này rất quan trọng đối với sự phân chia tế bào và việc tắt nó đã được chứng minh là có thể tiêu diệt tế bào ung thư vú một cách hiệu quả.
Sử dụng một kỹ thuật hóa học gọi là khối phổ bản địa cho phép nhóm nghiên cứu xác định phân tử nào liên kết với DHODH.
Các nhà khoa học thường thử nghiệm các hợp chất thuốc mới trên các enzym sau khi chúng được phân lập từ tế bào. Tuy nhiên, màng tế bào chứa nhiều loại lipid - hay phân tử chất béo - vì vậy GS Landreh và các đồng nghiệp của ông đã nghiên cứu DHODH kết hợp với lipid từ ty thể.
Phát hiện của nhóm nghiên cứu cho thấy rằng thuốc điều trị ung thư tiềm năng ức chế DHODH mạnh hơn nhiều khi có sự hiện diện của lipid.
GS Landreh cho biết: “Trước sự ngạc nhiên của chúng tôi, chúng tôi thấy rằng một loại thuốc dường như liên kết tốt hơn với enzyme khi có các phân tử giống như lipid.
Tiếp theo, Erik Marklund, Ph.D. - từ Khoa Hóa học tại Đại học Uppsala - và nhóm của ông đã sử dụng các mô phỏng động lực học phân tử để cho thấy những tương tác này giữa DHODH, lipid và brequinar diễn ra như thế nào.
Thuốc bắt chước chất nền tự nhiên
Coenzyme Q10 kích hoạt DHODH. Phân tích của Marklund đã chỉ ra cách Q10 liên kết với DHODH: lipid cần thiết để ổn định sự tương tác giữa hai đối tác.
“Các mô phỏng của chúng tôi cho thấy rằng enzyme sử dụng một vài lipid làm neo trong màng. Khi liên kết với các lipid này, một phần nhỏ của enzym sẽ gấp lại thành một bộ điều hợp cho phép enzym nâng cơ chất tự nhiên của nó ra khỏi màng, ”Marklund giải thích.
Ông cho biết thêm: “Có vẻ như loại thuốc này liên kết ở cùng một vị trí nên tận dụng cùng một cơ chế.
Trong bài báo, ông khuyến nghị thêm rằng các chất ức chế DHODH nên được thiết kế để tận dụng đặc biệt sự tương tác này giữa enzyme và lipid.
Nhận xét về tác động của nghiên cứu, đồng tác giả, Giáo sư Sir David Lane, từ Viện Karolinska, cho biết, "Nghiên cứu giúp giải thích tại sao một số loại thuốc liên kết khác nhau với các protein cô lập và protein bên trong tế bào."
"Bằng cách nghiên cứu các cấu trúc và cơ chế tự nhiên của các mục tiêu ung thư, có thể khai thác các đặc điểm khác biệt nhất của chúng để thiết kế các phương pháp điều trị mới, chọn lọc hơn."
Giáo sư David Lane
Nhóm nghiên cứu dự định sử dụng khám phá này như thế nào trong cuộc chiến chống ung thư?
“Nhóm hiện đang hướng tới việc khai thác khả năng liên kết màng cụ thể của DHODH để điều chỉnh tốt hơn các chất ức chế của chúng nhằm cho phép ức chế cụ thể hơn đối với enzym trong tế bào ung thư.” GS Landreh nói MNT.
