Tại sao một số bệnh ung thư vú trở nên kháng điều trị?
Hầu hết các bệnh ung thư vú đều dương tính với thụ thể estrogen, có nghĩa là các tín hiệu nhận được từ estrogen, một loại hormone, thúc đẩy sự phát triển của các khối u. Để ngăn chặn những bệnh ung thư này lây lan, thuốc ức chế estrogen thường được kê đơn. Nhưng điều gì sẽ xảy ra khi các khối u phát triển kháng điều trị?
Các nghiên cứu cho thấy rằng “khoảng 70 phần trăm” của tất cả các bệnh ung thư vú là dương tính với thụ thể estrogen (ER-positive).
Những loại ung thư này thường được điều trị bằng các loại thuốc - chẳng hạn như tamoxifen và fulvestrant - làm giảm mức độ hormone hoặc ức chế các thụ thể estrogen để ngăn chặn các khối u di căn. Đây được gọi là liệu pháp nội tiết.
Tuy nhiên, khoảng một phần ba số người được điều trị bằng các loại thuốc này phát triển khả năng kháng thuốc, điều này ảnh hưởng tiêu cực đến cơ hội sống sót của họ. Các cơ chế làm cơ sở cho sự kháng trị liệu của khối u chưa được hiểu rõ và hiện đang đặt ra một thách thức lớn.
Tuy nhiên, gần đây, các chuyên gia từ Viện Ung thư Dana-Farber ở Boston, MA, đã đạt được tiến bộ đáng kể trong việc khám phá chính xác những gì xảy ra trong cơ thể của những người mà liệu pháp nội tiết không hoạt động.
Tiến sĩ Myles Brown - giám đốc Trung tâm Di truyền Ung thư Chức năng tại Viện - và các đồng nghiệp của ông đã nghiên cứu cách thức các đột biến gen nhất định làm cho các tế bào ung thư đàn hồi hơn, tạo điều kiện cho di căn. Các nhà khoa học hy vọng phát hiện của họ cuối cùng có thể dẫn đến các phương pháp tiếp cận hiệu quả hơn cho những bệnh nhân không đáp ứng tốt với các phương pháp điều trị truyền thống.
Kết quả nghiên cứu của nhóm đã được xuất bản trên tạp chí Tế bào ung thư.
Các đột biến cản trở điều trị
Trong một nghiên cứu trước đây, Tiến sĩ Rinath Jeselsohn - người cũng đồng lãnh đạo nghiên cứu mới - và nhóm cũ đã thấy rằng các đột biến của gen thụ thể estrogen của tế bào ung thư là nguyên nhân chủ yếu gây ra khả năng kháng điều trị của bệnh ung thư.
Nhân cơ hội đó, các nhà khoa học đã quan sát thấy những đột biến này trong các khối u di căn của những phụ nữ được điều trị nội tiết và không phản ứng với nó.
Tiếp theo từ phát hiện này, Tiến sĩ Jeselsohn và các đồng nghiệp của cô đã phân tích những đột biến này bằng cách sử dụng các mô hình phòng thí nghiệm về ung thư vú dương tính với ER, lưu ý rằng chúng hỗ trợ khả năng kháng thuốc của ung thư đối với các loại thuốc tamoxifen và fulvestrant.
Nghiên cứu mới đã tiết lộ các cơ chế bổ sung mà các nhà nghiên cứu chưa biết đến trước đây.
Bên cạnh việc tạo điều kiện cho các khối u thích nghi với tình trạng thiếu hụt estrogen, các đột biến gen cũng là nguyên nhân kích hoạt các gen cho phép các khối u ung thư di căn xa hơn.
Những đột biến như vậy - cho phép các gen đạt được những chức năng đáng ngạc nhiên và mới lạ - được gọi là đột biến tân sinh.
Do đó, tác động của đột biến gen là gấp đôi, cho phép khối u ung thư thực hiện hai “đường tấn công” riêng biệt cùng một lúc.
Tiến sĩ Brown giải thích: “[E] ven mặc dù các liệu pháp điều trị bằng thuốc đang lựa chọn các khối u có thể phát triển mà không có estrogen,” Tiến sĩ Brown giải thích, “các đột biến cũng mang lại lợi thế di căn cho khối u.”
Liệu pháp kết hợp cho các bệnh ung thư kháng thuốc
Sau khi ghi nhận tác động của đột biến đối với các khối u ung thư vú, Tiến sĩ Brown và các đồng nghiệp của ông đã chuyển sang các công cụ chỉnh sửa gen hiện đại - cụ thể là CRISPR-Cas9 - để xác định chính xác gen nào là cốt lõi của những thay đổi liên quan đến thụ thể estrogen.
Điều này tiết lộ rằng một gen đặc biệt, được gọi là CDK7, có thể tự cho mình là mục tiêu cho các phương pháp điều trị ung thư mới. Gen này thường mã hóa kinase 7 phụ thuộc enzym cyclin.
Tiến sĩ Brown và nhóm nghiên cứu đặc biệt quan tâm đến tiềm năng của gen này như một mục tiêu vì nghiên cứu hiện tại đã tìm ra cách ngăn chặn sự biểu hiện của CDK7.
Nathanael Grey, cũng từ Viện Ung thư Dana-Farber, đã thử nghiệm với chất ức chế CDK7 vài năm trước. Chất ức chế thử nghiệm này được gọi là THZ1, và nó đã cho thấy tiềm năng như một chất hỗ trợ cho thuốc đầy đủ.
Sự kết hợp giữa fulvestrant và THZ1 có hiệu quả cả trong nuôi cấy tế bào ung thư vú dương tính với ER và trên các mô hình động vật mắc bệnh, làm chậm sự phát triển của khối u một cách đáng kể.
Tiến sĩ Brown và các đồng nghiệp của ông tin rằng bằng cách kết hợp hai và hai lại với nhau, thông qua kết quả tổng hợp của tất cả các nghiên cứu này do Viện Ung thư Dana-Farber dẫn đầu, các chuyên gia có thể đưa ra phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư vú dương tính với ER không đáp ứng với liệu pháp nội tiết đơn thuần.
Các nhà nghiên cứu đề xuất: “Những kết quả này hỗ trợ tiềm năng của sự kết hợp này như một chiến lược điều trị để khắc phục tình trạng kháng nội tiết do các đột biến ER gây ra”.
Tiến sĩ Jeselsohn và các đồng nghiệp của cô hiện đang cố gắng phát triển các chất ức chế CDK7 thích hợp, và họ “hy vọng sẽ thử nghiệm các loại thuốc này và phát triển một thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân ung thư vú di căn dương tính với ER”.
